Foto. Archivo/EPALICANTE (EP). Una nueva investigación apunta a que anomalías en el neurodesarrollo del bebé podrían sentar las bases de la futura enfermedad de Alzheimer, según publican sus autores en la revista 'Science Advances'.
En la corteza cerebral, la neurogénesis -la formación de células neuronales a partir de células madre- comienza en el feto a partir de las cinco semanas de gestación y está casi completa a las 28 semanas. Se trata de un proceso complejo con mecanismos muy afinados.
"En los humanos, la neurogénesis dura especialmente mucho tiempo en comparación con otras especies", explica Khadijeh Shabani, investigadora postdoctoral del Instituto del Cerebro de París (Francia)-. Las células madre neuronales permanecen en estado progenitor durante un largo periodo. Sólo más tarde se diferencian en células gliales, astrocitos u oligodendrocitos que formarán la arquitectura del cerebro y la médula espinal".
Hasta ahora, los investigadores desconocían cómo se regulaba este equilibrio entre la proliferación de células madre y su diferenciación en varios tipos celulares. Sobre todo, ignoraban si la duración excepcionalmente larga de la neurogénesis humana podía preparar el terreno para vulnerabilidades específicas de nuestra especie, como las enfermedades neurodegenerativas.
Para entender mejor cómo se forma nuestro cerebro durante este periodo crucial, los investigadores del equipo "Desarrollo cerebral" dirigido por Bassem Hassan en el Instituto del Cerebro de París iniciaron el estudio.
"Nos interesaba la proteína precursora del amiloide (APP por sus siglas en inglés), que se expresa en gran medida a lo largo del desarrollo del sistema nervioso --explica Hassan--. Es un objetivo de investigación apasionante, ya que su fragmentación produce los famosos péptidos amiloides, cuya agregación tóxica se asocia a la muerte neuronal observada en la enfermedad de Alzheimer. Por tanto, sospechamos que el APP puede desempeñar un papel central en las primeras fases de la enfermedad".
En muchas especies, el APP interviene en diversos procesos biológicos, como la reparación de lesiones cerebrales, la orquestación de la respuesta celular tras la privación de oxígeno o el control de la plasticidad cerebral. Se expresa en gran medida durante la diferenciación y migración de las neuronas corticales, lo que sugiere un papel esencial en la neurogénesis.
Para rastrear la expresión de APP durante el desarrollo del cerebro humano, los investigadores utilizaron datos de secuenciación celular obtenidos del feto a las diez semanas y luego a las 18 semanas de gestación.
Observaron que la proteína se expresaba primero en 6 tipos celulares y, unas semanas más tarde, en nada menos que 16 tipos celulares. A continuación, utilizaron la técnica de tijeras genéticas CRISPR-Cas9 para producir células madre neurales en las que no se expresaba la APP. A continuación, compararon estas células modificadas genéticamente con células obtenidas in vivo.
"Esta comparación nos proporcionó datos valiosos -explica Shabani-. Observamos que en ausencia de APP, las células madre neurales producían muchas más neuronas, más rápidamente, y eran menos propensas a proliferar en estado de células progenitoras".
En concreto, el equipo demostró que el APP estaba implicado en dos mecanismos genéticos afinados: por un lado, la señalización canónica WNT, que controla la proliferación de células madre, y la activación AP-1, que desencadena la producción de nuevas neuronas. Actuando sobre estas dos palancas, la APP es capaz de regular el calendario de la neurogénesis.
Mientras que la pérdida de APP acelera fuertemente la neurogénesis cerebral en humanos, no ocurre lo mismo en roedores. "En los modelos de ratón, la neurogénesis ya es muy rápida, demasiado como para que la privación de APP la acelere aún más -señala Hassan-. Podemos imaginar que el papel regulador de esta proteína es insignificante en los ratones, mientras que es esencial en el neurodesarrollo de nuestra especie: para adquirir su forma final, nuestro cerebro necesita generar enormes cantidades de neuronas durante un periodo muy largo, y según un plan definido".
Añade que "las anomalías relacionadas con el APP podrían provocar una neurogénesis prematura y un estrés celular importante, cuyas consecuencias serían observables más adelante. Además, las regiones cerebrales en las que aparecen los primeros signos de la enfermedad de Alzheimer también son las que más tardan en madurar durante la infancia y la adolescencia".
Aunque las enfermedades neurodegenerativas suelen diagnosticarse entre los 40 y los 60 años, los investigadores creen que los signos clínicos aparecen varias décadas después del inicio del deterioro de ciertas conexiones neuronales. Esta pérdida de conectividad puede reflejar a su vez anomalías a escala molecular presentes desde la infancia o incluso antes.
Serán necesarios más estudios para confirmar que el APP desempeña un papel central en las alteraciones del neurodesarrollo que allanan el camino a la enfermedad de Alzheimer.
En cuyo caso, podríamos considerar que "estas alteraciones conducen a la formación de un cerebro que funciona con normalidad al nacer, pero que es especialmente vulnerable a determinados acontecimientos biológicos -como la inflamación, la excitotoxicidad o las mutaciones somáticas- y a ciertos factores ambientales como una dieta inadecuada, la falta de sueño, las infecciones, etc.", añade el investigador.
"Con el tiempo, estas diferentes tensiones podrían provocar una neurodegeneración, un fenómeno específico de la especie humana y especialmente visible por el aumento de la esperanza de vida", concluye.
