VALÈNCIA. (EP) Un estudio del Ludwig Cancer Research (Estados Unidos) ha descubierto un mecanismo por el cual el duro ambiente interno del tumor sabotea los linfocitos T, principales agentes celulares de la respuesta inmunológica contra el cáncer.
Publicado en la revista 'Nature Immunology', el estudio describe cómo una variedad de factores estresantes que prevalecen en el microambiente del tumor interrumpen los generadores de energía, o mitocondrias, de los linfocitos T que se infiltran en el tumor (TIL), empujándolos a un estado permanentemente lento conocido como agotamiento terminal.
El estudio también encontró que un suplemento nutricional ampliamente disponible, el ribósido de nicotinamida (NR), ayuda a los TIL a superar la disfunción mitocondrial y preserva su capacidad para atacar tumores en modelos de ratón de melanoma y cáncer de colon.
"Los TIL a menudo tienen una alta afinidad por los antígenos expresados por las células cancerosas. Esto significa que, en principio, deberían atacar vigorosamente a las células cancerosas. Pero a menudo no vemos eso. La gente siempre se ha preguntado por qué, porque sugiere que los mejores soldados del sistema inmunológico son vulnerables cuando entran en el campo de batalla del tumor. Nuestro estudio proporciona una comprensión mecánica de por qué sucede esto y sugiere una posible estrategia para prevenir el efecto que puede ser evaluada rápidamente en los ensayos clínicos", explica el líder del estudio, Ping-Chih Ho.
Los huecos interiores de los tumores a menudo están privados de oxígeno y nutrientes esenciales, como el azúcar y la glucosa. Las células en estas condiciones estresantes ajustan sus procesos metabólicos para compensar, por ejemplo, fabricando más mitocondrias y quemando sus reservas de grasa para obtener energía.
En los tumores, la estimulación prolongada por antígenos de cáncer se sabe que empuja a los TIL a un estado de agotamiento marcado por la expresión de PD-1, una proteína de señalización que suprime las respuestas de las células T y que es el objetivo de las inmunoterapias existentes de 'bloqueo de puntos de control'. Si se mantiene, este agotamiento puede llegar a ser permanente, persistiendo incluso cuando se elimina el estímulo de los antígenos del cáncer.
Ho y sus colegas encontraron que las células TIL agotadas están llenas de mitocondrias dañadas o 'despolarizadas'. Como las baterías viejas, las mitocondrias despolarizadas carecen esencialmente del voltaje que los orgánulos requieren para generar energía. "Nuestro análisis funcional reveló que aquellas células T con las mitocondrias más despolarizadas se comportaron más como células T agotadas en forma terminal", señala Ho.
Ho y colegas muestran que la acumulación de mitocondrias despolarizadas es causada principalmente por la incapacidad del TIL para eliminar y digerir las dañadas a través de un proceso conocido como mitofagia. "Los TILs todavía pueden hacer nuevas mitocondrias pero, debido a que no eliminan las antiguas, carecen de espacio para acomodar las nuevas", detalla Ho.
Los genomas de estos TIL también se reprograman mediante modificaciones epigenéticas (grupos químicos añadidos al ADN y su empaquetamiento de proteínas) para inducir patrones de expresión genética asociados con el agotamiento terminal.
Los investigadores descubrieron que la descomposición en la mitofagia proviene de una convergencia de factores: la estimulación crónica por los antígenos del cáncer, la señalización del PD-1 y el estrés metabólico de la privación de nutrientes y oxígeno. También muestran que la reprogramación epigenética que fija los TIL en un estado de agotamiento terminal es una consecuencia, no una causa, de la disfunción mitocondrial.
